Nowy sposób na nadciśnienie. Obiecujące wyniki badań innowacyjnej tabletki

Mechanizm działania i przerwanie błędnego koła chorobowego

Baxdrostat (oznaczany w badaniach laboratoryjnych jako CIN-107), rozwijany przez firmę AstraZeneca, to doustny preparat należący do nowej klasy inhibitorów syntazy aldosteronu (ASI). Lek ten mechanistycznie i wybiórczo blokuje enzym CYP11B2, który odpowiada za syntezę aldosteronu w korze nadnerczy. Nadmierna aktywność tego hormonu skutkuje patologiczną retencją sodu oraz wody w organizmie, co zwiększa objętość krwi krążącej, stymuluje nadciśnienie tętnicze i wyzwala proces włóknienia tkanek narządowych.

W fizjopatologii przewlekłej choroby nerek wysoki poziom aldosteronu generuje sprzężenie zwrotne niszczące układ sercowo-naczyniowy i wydalniczy. Utrzymujące się nadciśnienie tętnicze uszkadza delikatne struktury kłębuszków nerkowych, trwale obniżając szacunkowy wskaźnik filtracji kłębuszkowej (eGFR). Uszkodzone w ten sposób nerki stymulują dalszy wyrzut hormonów presyjnych, co zamyka mechanizm błędnego koła chorobowego i przyspiesza całkowitą niewydolność narządu.

Zastosowanie leku ingerującego bezpośrednio w szlak hormonalny zatrzymuje tę kaskadę degeneracyjną na bardzo wczesnym etapie. Opublikowane analizy medyczne dowodzą, że innowacyjne podejście terapeutyczne skupia się na usunięciu biochemicznej przyczyny problemu, a nie wyłącznie na objawowym obniżaniu parametrów ciśnieniowych u osób z zaawansowanymi schorzeniami nerek.

— Odkrycia te są zachęcające dla osób żyjących z przewlekłą chorobą nerek i wysokim ciśnieniem krwi, dwoma schorzeniami, które często idą w parze i tworzą niebezpieczny cykl. Wysokie ciśnienie krwi może pogarszać czynność nerek, a pogarszająca się czynność nerek może dalej podnosić ciśnienie krwi – wyjaśnił Jamie P. Dwyer, profesor nefrologii na University of Utah Health i główny autor badania.

Wyniki badań klinicznych fazy II i wskaźniki skuteczności

W wieloośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu fazy II o akronimie FigHTN, zbadano wpływ baxdrostatu na populację 192 pacjentów ze zdiagnozowaną przewlekłą chorobą nerek i lekoopornym nadciśnieniem. Uczestników przydzielono do grup otrzymujących niską dawkę leku (do 1 mg), wysoką dawkę (do 4 mg) lub placebo, z okresem obserwacji wynoszącym 26 tygodni. Wyjściowe skurczowe ciśnienie krwi u badanych wynosiło średnio 151 mm Hg, mimo stosowania maksymalnych tolerowanych dawek standardowych leków z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) lub blokerów receptora angiotensynowego (ARB).

Pomiary dokonane po zakończeniu cyklu badawczego wykazały istotną statystycznie poprawę u pacjentów leczonych substancją aktywną. Analiza wyników, dyskutowana pod egidą American Heart Association, udowodniła, że po skorygowaniu o efekt placebo, średnie skurczowe ciśnienie krwi uległo obniżeniu o 8,1 mm Hg. Spadek ten odnotowano konsekwentnie w ujęciu dobowym, co eliminuje zjawisko nagłych nocnych wahań ciśnienia.

Równolegle ze stabilizacją ciśnienia zaobserwowano radykalny spadek kluczowych biomarkerów świadczących o strukturalnym uszkodzeniu nerek. Badania laboratoryjne próbek moczu pacjentów przyjmujących preparat wykazały konkretne zmiany:

• zmniejszenie wydalania albuminy w moczu o 55% w stosunku do wartości początkowych,
• redukcję obciążeń nerkowych na poziomie porównywalnym z najskuteczniejszymi dotychczas terapiami opóźniającymi progresję przewlekłej choroby nerek,
• osiągnięcie korzystnych parametrów nefroprotekcyjnych u populacji, w której 80% stanowili pacjenci z zaawansowaną cukrzycą typu 2.

— Zmniejszenie stężenia albuminy w moczu daje nam nadzieję, że baxdrostat może również pomóc w opóźnieniu fizycznego uszkodzenia nerek u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka – dodał Jamie P. Dwyer.

Profil bezpieczeństwa, działania niepożądane i badania fazy III

Profil bezpieczeństwa klinicznego baxdrostatu uznano za zadowalający w kontekście rygorystycznych wymogów nefrologicznych, nie notując zgonów ani nieprzewidywalnych ostrych zdarzeń niepożądanych. Jedynym powszechnie występującym obciążeniem terapii okazała się hiperkaliemia, czyli anomalia polegająca na podwyższonym stężeniu potasu we krwi. Reakcja ta jest farmakologicznym standardem przy stosowaniu leków ingerujących w układ renina-angiotensyna-aldosteron, ponieważ zahamowanie działania aldosteronu drastycznie ogranicza fizjologiczne wydalanie potasu przez nerki.

W trakcie trwania badania FigHTN zdarzenia związane z hiperkaliemią odnotowano u 41% pacjentów w grupie przyjmującej baxdrostat, wobec 5% w grupie otrzymującej placebo. W zdecydowanej większości diagnozowano je jednak jako wzrosty o łagodnym lub umiarkowanym natężeniu, niewymagające hospitalizacji i w pełni podatne na kontrolę poprzez modyfikację diety, redukcję dawki leku lub włączenie leków wiążących potas. Pozostałe odchylenia, takie jak ortostatyczne zawroty głowy czy epizody niedociśnienia, oscylowały w granicach błędu statystycznego.

Aby bezsprzecznie udowodnić długoterminową wartość kardiologiczną i nefroprotekcyjną, firma AstraZeneca uruchomiła szeroko zakrojone badania fazy III. Trwające protokoły badawcze, wyznaczone na 24 miesiące, weryfikują między innymi połączoną skuteczność baxdrostatu z lekami takimi jak dapagliflozyna. Częściowe wyniki innej próby z fazy III (Bax24), obejmującej wyłącznie pacjentów z opornym nadciśnieniem, udokumentowały placebo-skorygowany spadek 24-godzinnego ambulatoryjnego ciśnienia skurczowego aż o 14 mm Hg, znacznie przyspieszając procedury zatwierdzające lek.

— Dodanie dawki 2 mg baxdrostatu dziennie do podstawowej terapii przeciwnadciśnieniowej doprowadziło do znacznego, powiedziałbym wręcz niezwykłego, obniżenia całodobowego ambulatoryjnego ciśnienia skurczowego w ciągu dwunastu tygodni u pacjentów z opornym nadciśnieniem – podsumował Bryan Williams, profesor medycyny na University College London.

Źródło: Pacjenci.pl