Pojawiła się nowa terapia, która zmienia zasady gry w leczeniu raka wątroby. Eksperci w Polsce wzywają do jej refundacji

Dlaczego rak wątroby jest tak późno rozpoznawany?

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) to najczęstszy pierwotny nowotwór wątroby i jeden z najtrudniejszych do leczenia. Jego pięcioletnia przeżywalność wynosi poniżej 10%, głównie dlatego, że większość pacjentów ma już zaawansowaną chorobę w chwili rozpoznania.

- Wynika to z faktu, że wątroba jest narządem nieunerwionym, więc rozwijające się w niej zmiany długo nie dają objawów. Dodatkowo rak ten powstaje najczęściej na tle marskości wątroby, która sama w sobie jest ciężką, wyniszczającą chorobą. Objawy pojawiają się dopiero przy tzw. dekompensacji wątroby lub rozsiewie, a są niespecyficzne, dlatego trudno je powiązać z nowotworem – wyjaśnia dr n. med. Leszek Kraj, onkolog kliniczny, adiunkt w Klinice Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. 

Co powoduje raka wątroby?

Dr Leszek Kraj wskazuje, że najczęstszym powodem powstawania raka wątrobowokomórkowego jest marskość wątroby, spowodowana głównie przez zakażenia wirusowe, nadużywanie alkoholu, ale także przez chorobę zwaną dziś metaboliczną chorobą stłuszczeniową wątroby. Jak wskazuje ekspert w tych grupach należałoby prowadzić skrining, by na jak najwcześniejszym etapie wykryć raka. Jednak najpierw trzeba określić grupę ryzyka. W Polsce jednak wiele osób nie ma świadomości, że jest zakażona np. wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, bo nigdy nie wykonały testu w tym kierunku. Marskość wątroby nadal kojarzy nam się głównie z alkoholem. Biologia raka wątrobowokomórkowego bywa też na tyle agresywna, że u niektórych osób wykrycie go na wczesnym etapie jest po prostu niemożliwe, nawet gdyby często badać pacjenta. 

Jak się leczy raka wątroby?

Najczęściej guz usuwa się podczas operacji albo wykonując ablację. Czasem konieczna jest transplantacja wątroby, głównie z powodu marskości. Gdy niemożliwa jest żadna z tych metod, zostaje leczenie paliatywne. Jego rolą jest jednak tylko przedłużenie życia pacjenta. W przypadku tego typu raka nie stosuje się chemioterapii, ponieważ komórki wątroby szybko sobie z nim radzą i nie zdąży zadziałać tak, jak powinien. Rak wątrobowokomórkowy wywodzi się z hepatocytów, czyli komórek wątroby, których naturalną funkcją jest detoksyfikacja. 

- Gdy komórka wątroby mutuje i pojawia się rak, znakomicie radzi sobie ona z metabolizowaniem i usuwaniem chemioterapeutyku – wyjaśnia te ograniczenia w leczeniu dr Kraj.

Zdarza się, że chemię podaje się prosto do guza, ale musi on spełniać wiele warunków. 

Nowe możliwości

Jednak w ostatnich dwóch dekadach pojawiły się nowe możliwości terapii, m.in. inhibitory kinaz, immunoterapia, łączenie leczenia angiogennego z immunoterapią, podwójna immunoterapia. W ramach programu lekowego dostępne jest jako standard w pierwszej linii połączenie leczenia antyangiogennego z immunoterapią. 

- Czekamy na możliwość podawania podwójnej immunoterapii – mówi dr Leszek Kraj. – U niektórych pacjentów nie możemy zastosować leków antyangiogennych ze względu na duże ryzyko wystąpienia krwawień. Szczególnie u nich chcielibyśmy móc podawać podwójną immunoterapię. Bardzo na taką możliwość czekamy w pierwszej linii leczenia – dodaje specjalista. 

W przypadku standardowej terapii pacjenci przed włączeniem do leczenia muszą najpierw mieć wyleczone żylaki przełyku związane z ryzykiem krwawienia. To wymaga czasu i opóźnia rozpoczęcie kuracji. Podwójna immunoterapia nie ma takiego wymogu. Czas do rozpoczęcia terapii się więc skraca, a czas w chorobie nowotworowej jest na wagę złota. Badania pokazują, że podwójna immunoterapia ma lepszy profil bezpieczeństwa, dlatego można stosować ją u pacjentów z ryzykiem krwawień. Ale korzyści z tego typu leczenia mogą również odnieść chorzy, którzy kwalifikują się do standardowej terapii, bez ryzyka krwawień.

Podwójna immunoterapia, dlaczego jest potrzebna?

Podwójna immunoterapia w pierwszej linii daje szanse pacjentom z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym. Cechuje się porównywalną skutecznością do obecnie stosowanego połączenia pojedynczej immunoterapii z leczeniem antyangiogennym, a przy tym oferuje lepszy profil bezpieczeństwa. Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) to właśnie bezpieczeństwo jest kluczowym elementem przy wyborze leczenia pierwszej linii u chorych na raka wątrobowokomórkowego. Jak wskazują eksperci podwójna immunoterapia zapewnia także znaczące wydłużenie przeżycia. Co piąty pacjent z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym przeżyje pięć lat od rozpoczęcia terapii (20% pacjentów zamiast tylko 10%). Jest to wynik potwierdzony w badaniach obejmujących tak długi okres obserwacji. Schemat wyróżnia się również sposobem dawkowania, opartym na krótkiej ekspozycji na dwa leki i dalszym leczeniu jednym z nich. Przekłada się to na mniejszą liczbę działań niepożądanych oraz ograniczenie wizyt w ośrodku, co dla chorych ma znaczenie dla jakości życia, zwłaszcza w zaawansowanych stadiach choroby.

Naukowe potwierdzenie skuteczności

W najnowszych wytycznych ESMO podwójna immunoterapia została uznana za standard postępowania, z najwyższym poziomem dowodów i maksymalną oceną korzyści klinicznej. Metoda ta jest także rekomendowana przez brytyjski NICE. Korzyści jej stosowania sprawiły, że została umieszczona na liście priorytetów refundacyjnych Top Ten Onko 2024 i 2025. Szacuje się, że rocznie z podwójnej immunoterapii może skorzystać około 130 pacjentów z zaawansowanym lub nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym. 

- Zgodnie z aktualną wiedzą medyczną i z najważniejszymi rekomendacjami powinniśmy dziś proponować pacjentom właśnie podwójną immunoterapię. Immunoterapia to ogromny postęp ostatnich lat i my naprawdę dobrze ją znamy. Wiemy też, czego się najbardziej boimy, czyli reakcji autoimmunologicznych, kiedy układ odpornościowy jest zbyt mocno pobudzony. Ale przy podwójnej immunoterapii te działania niepożądane dotyczą mniej niż około 20 procent pacjentów i są to sytuacje, w których potrafimy bardzo dobrze postępować, bo mamy jasne schematy działania – wyjaśnia dr Leszek Kraj. 

- Stosujemy podobne połączenia w raku płuca, nerki czy w czerniaku, więc toksyczności i sposób ich leczenia są nam świetnie znane. Terapia, o której mówimy, polega na tym, że podwójne podanie odbywa się tylko raz: tremelimumab jednorazowo, a potem pacjent jest już leczony durwalumabem. Drugi schemat, ten czterocyklowy, też dobrze znamy z innych nowotworów. Oba opierają się na badaniach klinicznych i oba mają rekomendacje – dodaje ekspert.

Decyzja AOTMiT niezrozumiała 

Podwójna immunoterapia w wytycznych europejskich i amerykańskich jest zarejestrowana i ma najwyższy poziom dowodów. Jednak Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji (AOTMiT) wydała negatywne rekomendacje.  

- Klinicznie obowiązuje nas aktualna wiedza medyczna, a nie opinie administracyjne. A ta wiedza mówi jasno: to są terapie skuteczne, przebadane i rekomendowane – stanowczo mówi dr Kraj. - Pacjenci bardzo czekają na dostęp do tych leków, zwłaszcza ci, którzy nie mogą przyjąć terapii antyangiogennej z powodu ryzyka krwawień. I ja nie mogę pacjentowi powiedzieć: „to byłby dla pana najlepszy lek, ale jest poza zasięgiem”, bo to dla niego żadna pociecha. W Polsce mówimy o około dwóch i pół tysiąca chorych rocznie, z czego tylko część kwalifikuje się do immunoterapii, więc to naprawdę niewielka grupa, ale dla nich to jest kwestia życia – podkreśla onkolog.

Pacjenci czekają na tę refundację

Prezeska Fundacji EuropaColon Polska Iga Rawicka nie kryje rozczarowania stanowiskiem Agencji.

 – Ta decyzja nie tylko utrudnia drogę do refundacji. Ona odbiera pacjentom jakąkolwiek możliwość dostępu do leczenia, również w trybie RDTL. To sytuacja absolutnie nieakceptowalna, biorąc pod uwagę, jakie dane kliniczne stoją za podwójną immunoterapią – podkreśla Iga Rawicka. 

Przypomina, że terapia ta jako jedyna w historii leczenia zaawansowanego HCC udokumentowała skuteczność w tak długiej, sześcioletniej obserwacji. W całym tym okresie krzywe przeżycia całkowitego pozostają stabilne, a korzyść terapeutyczna nie zanika. W praktyce oznacza to, że co piąty pacjent przeżywa pięć lat od rozpoczęcia leczenia. 

– To wynik bez precedensu w tej chorobie. Dotąd żadna terapia systemowa w zaawansowanym HCC nie potwierdziła trwałego efektu w tak długim horyzoncie czasowym – zaznacza Iga Rawicka.

Co zrobi ministerstwo zdrowia?

Decyzja AOTMiT zderza się z tym, co Dyrektor Departamentu Polityki Lekowej Ministerstwa Zdrowia., Mateusz Oczkowski zapowiadał w trakcie niedawnego Kongresu Wizja Zdrowia. Powiedział wtedy, że wątroba będzie priorytetem w styczniowej liście refundacyjnej, sugerując że resort może pochylić się nad terapiami dla pacjentów hepatologicznych. Pacjenci z rakiem wątroby odczytują to jako sygnał, że nowe terapie znajdą refundację.  Jednak dyrektor Oczkowski studzi te nadzieje. W rozmowie z redakcją Pacjenci.pl powiedział, że z powodów niedopełnienia przez AOTMiT wymogów proceduralnych decyzja o refundacji będzie dotyczyła raczej kwietniowej listy refundacyjnej.

– Mamy w Polsce do czynienia z jedną z najgorzej rokujących chorób nowotworowych. Jeśli pojawia się terapia, która potrafi wydłużyć życie o lata, a nie o tygodnie, to odmowa jej finansowania jest sprzeczna z zasadą równego dostępu do opieki zdrowotnej. Jesteśmy winni tym pacjentom wszystko, co najlepsze medycyna może im dziś zaoferować – mówi Rawicka.