Nowe badania z USA. „Naturalny Ozempic” to nadzieja dla pacjentów
Międzynarodowy zespół naukowców ze Stanford Medicine, przy współpracy z badaczami z UC Berkeley, zidentyfikował cząsteczkę o nazwie BRP, która wykazuje silne właściwości hamujące apetyt w modelach zwierzęcych. Odkrycie, opublikowane w czasopiśmie naukowym „Nature”, zapowiada potencjalną alternatywę w farmakologicznym leczeniu otyłości. Wczesne dane przedkliniczne sugerują, że nowa substancja może stanowić skutecznego rywala dla semaglutydu, eliminując ryzyko dolegliwości żołądkowych.
- Wstępne badania przedkliniczne wskazują, że peptyd BRP działa centralnie w podwzgórzu, regulując ośrodek głodu bez bezpośredniego ingerowania w funkcje motoryczne układu trawiennego
- Na podstawie testów z wykorzystaniem myszy i świń zaobserwowano gwałtowny spadek zapotrzebowania kalorycznego, redukując spożycie pokarmu o 50 procent w pierwszej godzinie od podania
- Aplikacja leku u zwierząt laboratoryjnych nie wywołała objawów odruchów wymiotnych ani awersji do pożywienia, które są charakterystyczne dla leków naśladujących hormon GLP-1
Precyzyjny mechanizm działania w obrębie podwzgórza
Obecne standardy farmakologicznego leczenia otyłości opierają się na lekach naśladujących hormon GLP-1, do których należy między innymi semaglutyd. Receptory, z którymi wiąże się ten hormon, są zlokalizowane w wielu miejscach ludzkiego organizmu, wliczając w to mózg, jelita, a także trzustkę, co wymusza szeroki, ogólnoustrojowy wpływ na fizjologię pacjenta.
Szerokie spektrum oddziaływania analogów GLP-1 odpowiada za ich wysoką skuteczność kliniczną w obniżaniu wagi, ale stanowi jednocześnie udokumentowaną przyczynę występowania dolegliwości towarzyszących. Wynikają one z faktu, że farmaceutyki te wpływają bezpośrednio na pracę układu trawiennego, co wywołuje u pacjentów spowolnienie perystaltyki jelit oraz stymuluje odruchy wymiotne.
W opozycji do tych mechanizmów funkcjonuje nowo zidentyfikowana cząsteczka BRINP2-related-peptide, nazywana w skrócie peptydem BRP. Choć substancja ta jest wprowadzana do organizmu drogą iniekcji, jej mechanizm działania biologicznego koncentruje się centralnie w mózgu, celując w podwzgórze odpowiedzialne za kontrolę łaknienia, unikając w ten sposób obwodowej stymulacji narządów trawiennych.
Doktor Katrin Svensson, autorka korespondująca i kierująca badaniem z Wydziału Patologii uczelni Stanford Medicine, na łamach publikacji w „Nature” wskazuje na fizjologiczną różnicę w działaniu badanych receptorów.
- Receptory, na które działa semaglutyd, znajdują się w mózgu, jelitach, trzustce i innych tkankach. Dlatego lek ten ma tak szerokie działanie. W przeciwieństwie do niego peptyd BRP wydaje się działać specyficznie na podwzgórze, które w organizmie steruje apetytem i metabolizmem.
Systematyczna analiza enzymatyczna zamiast prób i błędów
Proces poszukiwania cząsteczki BRP odszedł od standardowych, czasochłonnych metod polegających na ręcznym izolowaniu oraz sekwencjonowaniu białek. Zespół badawczy wykorzystał metody obliczeniowe w celu usystematyzowania weryfikacji dziesiątek tysięcy struktur aminokwasowych, ułatwiając wytypowanie tych przydatnych w medycynie.
Kluczowym narzędziem wykorzystanym w analizach in silico był dedykowany program Peptide Predictor. Jego mechanika opierała się na systematycznym przewidywaniu precyzyjnych miejsc cięcia łańcuchów białkowych przez specyficzne grupy enzymów, określane w literaturze naukowej jako konwertazy prohormonów (PCSK1/3).
Oprogramowanie pozwoliło analitykom na wysoce selektywne zawężenie pola poszukiwań i wytypowanie obiecujących kandydatów do fazy testów na żywych organizmach. Klasyfikacja przebiegała według precyzyjnego klucza:
- w pierwszym kroku baza danych obejmująca ponad 20 tysięcy genów posłużyła do wyodrębnienia grupy 373 białek prohormonalnych,
- obliczenia oparte na aktywności enzymatycznej wygenerowały teoretyczną pulę 2683 unikalnych peptydów,
- ostateczna weryfikacja wyłoniła zawężoną listę 100 peptydów, które charakteryzowały się największym prawdopodobieństwem interakcji ze szlakami neuronalnymi.
Narzędzie analityczne odegrało krytyczną rolę w identyfikacji badanej substancji. Doktor Katrin Svensson podkreśla historyczną trudność związaną z odnajdywaniem skutecznych leków metabolicznych i weryfikacją ich obiektywnych przewag nad sprawdzonymi na rynku rozwiązaniami.
- Brak skutecznych substancji do leczenia otyłości u ludzi pozostawał nierozwiązanym problemem przez całe dekady. Nic, co testowaliśmy w przeszłości, nie równało się ze skutecznością semaglutydu w ograniczaniu apetytu i redukcji masy ciała. Teraz jesteśmy niezwykle zmotywowani, by zweryfikować, czy nasze nowe odkrycie okaże się równie efektywne i w pełni bezpieczne dla pacjentów.
Obiecujące dane przedkliniczne z modeli zwierzęcych
Testy laboratoryjne na żywych organizmach stanowiły potwierdzenie obliczeń wirtualnych i dowiodły skuteczności wstrzykiwanej cząsteczki. Badania, którym przewodziła pierwsza autorka publikacji, doktor Laetitia Coassolo, zrealizowane we współpracy z profesorem Andreasem Stahlem z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Berkeley, natychmiastowo zredukowały konsumpcję u zwierząt eksperymentalnych.
Terapię opartą na codziennych iniekcjach monitorowano u modeli otyłych przez okres 14 dni. Wyniki badań przedklinicznych wskazały na zauważalną utratę całkowitej wagi ciała, co było skorelowane bezpośrednio ze stopniową redukcją tkanki tłuszczowej. Wczesne odczyty z modeli zwierzęcych zasugerowały, że redukcja masy odbywa się przy jednoczesnym braku wpływu na zjawisko utraty tkanki mięśniowej.
Profil bezpieczeństwa udokumentowany podczas podawania badanego peptydu nie wykazał ingerencji w bazowe funkcjonowanie fizjologiczne badanych osobników. Potwierdziły to regularne pomiary na szczurach oraz miniaturowych świniach:
- żaden model eksperymentalny nie wykazał objawów wskazujących na pojawienie się nudności, wzdęć lub spadku chęci do przyjmowania naturalnego pokarmu po ustaniu działania leku,
- poziom aktywności fizycznej pozostawał w normie, wykluczając rozwój zauważalnej ospałości lub spowolnienia behawioralnego u zwierząt,
- długoterminowa obserwacja udokumentowała polepszenie tolerancji glukozy oraz insuliny, co stanowi prognozę dla leczenia metabolicznej insulinooporności.
Substancja naturalnie występująca w organizmie musi teraz zostać sprawdzona w docelowych warunkach ludzkich. Naukowcy sformalizowali proces weryfikacji medycznej poprzez powołanie specjalistycznej spółki Merrifield Therapeutics, której głównym zadaniem będzie przeprowadzenie wiarygodnych badań klinicznych w celu bezpośredniego zestawienia wyników z efektywnością działania semaglutydu.
Źródło: Pacjenci.pl
