Tykająca bomba w organizmie. Jak nowotwór piersi oszukuje czas i współczesną medycynę?
Nowe badania przeprowadzone przez badaczy z Instytutu Medycznych Badań Naukowych Garvana oraz Uniwersytetu Nowej Południowej Walii w Sydney ujawniają nieznany dotąd mechanizm, który pozwala rakowi piersi powracać wiele lat po zakończonym sukcesem leczeniu. Zespół badawczy udowodnił, że część komórek nowotworowych unika zniszczenia podczas terapii dzięki radykalnemu spowolnieniu podziałów komórkowych, co prowadzi do powstawania utajonych, mikroskopijnych guzów.
- Komórki nowotworowe nie zapadają w całkowity stan uśpienia, lecz dzielą się w skrajnie wolnym tempie, co skutecznie chroni je przed konwencjonalnym leczeniem
- Za przetrwanie i migrację tych komórek odpowiada szlak sygnałowy Rac1, którego zwiększoną aktywność udowodniono dzięki zaawansowanemu obrazowaniu wewnątrz żywych tkanek
- Zastosowanie eksperymentalnych inhibitorów Rac1 w modelach laboratoryjnych doprowadziło do pomniejszenia rozmiaru wtórnych guzów, otwierając drogę do stworzenia nowych terapii zapobiegających późnym nawrotom
Ukryte zagrożenie ze strony powolnych komórek
Większość przypadków raka piersi to nowotwory dodatnie pod względem receptora estrogenowego, które są początkowo bardzo wrażliwe na celowane zmiany hormonalne. Choć standardowe leczenie onkologiczne wykazuje w tej grupie pacjentek wysoką skuteczność, nawet w trzydziestu procentach przypadków dochodzi do groźnego dla życia nawrotu choroby po upływie wielu dekad od momentu ogłoszenia remisji.
Zjawisko powrotu choroby dotychczas tłumaczono wprowadzaniem komórek nowotworowych w całkowity stan uśpienia. Zespół z Instytutu Garvana obalił to ugruntowane założenie, dowodząc, że niektóre komórki raka piersi przyjmują zupełnie inną strategię przetrwania. Zamiast zatrzymywać swój cykl biologiczny na stałe, struktury te funkcjonują w trybie bardzo powolnych podziałów komórkowych, utrzymując minimalny, lecz nieustanny wzrost niezależnie od działania podawanych leków.
Taka modyfikacja tempa namnażania stanowi biologiczną tarczę ochronną przed konwencjonalną terapią hormonalną. Standardowe protokoły kliniczne są z zasady optymalizowane pod kątem eliminacji komórek, które ulegają szybkiemu podziałowi, co w efekcie sprawia, że wyjątkowo powolne subpopulacje nowotworowe pozostają nienaruszone i mogą bez przeszkód kontynuować swoją ukrytą aktywność w organizmie pacjenta.
Niezauważone przez układ odpornościowy komórki nowotworowe systematycznie migrują do odległych narządów obwodowych, takich jak kości oraz płuca. W nowych lokalizacjach tworzą mikroprzerzuty, które przez całe lata rozwijają się w sposób całkowicie bezobjawowy, aż do momentu osiągnięcia masy krytycznej, co ostatecznie skutkuje opornym na farmakoterapię rozsianiem patologii.
Oś P-Rex1/Rac1 jako kluczowy mechanizm przetrwania
Szczegóły nowo odkrytego mechanizmu precyzyjnie opisuje pełna publikacja badawcza pod tytułem Endocrine therapy reprogramming of breast cancer facilitates metastatic escape via upregulation of P-Rex1/Rac1 signalling. Zespół, którym kierowała profesor Liz Caldon wraz z główną autorką pracy, Kristine Fernandez, udowodnił naukowo, że za zdolność opornych komórek do przetrwania oraz przemieszczania się odpowiada wewnątrzkomórkowy kanał komunikacji nazywany osią P-Rex1/Rac1.
System ten w prawidłowych warunkach fizjologicznych reguluje organizację cytoszkieletu oraz naturalną ruchliwość struktur komórkowych. Badacze z Uniwersytetu Nowej Południowej Walii w Sydney wykazali jednak, że w przetrwałych po terapii komórkach nowotworowych następuje drastycznie zwiększona ekspresja białek w obrębie tego konkretnego układu sygnałowego, co w bezpośredni sposób ułatwia ukrytą ekspansję oraz rozsiewanie tkanki rakowej.
- Przez długi czas pomysł, że wyjątkowo wolno rosnące komórki mogą powodować nawroty, był tylko teorią.
Powyższe słowa profesor Liz Caldon jednoznacznie podsumowują skalę wyzwania w medycznym badaniu ukrytych faz rozwoju raka. Aby sfilmować i potwierdzić opisywaną aktywność, zespół wykorzystał obrazowanie za pomocą zaawansowanych biosensorów, co pozwoliło na dokładną obserwację aktywacji badanej osi w czasie rzeczywistym, bezpośrednio wewnątrz żywych komórek nowotworowych.
Nowe perspektywy w badaniach przedklinicznych
Rozpoznanie fundamentalnej roli osi P-Rex1/Rac1 umożliwiło podjęcie w warunkach laboratoryjnych prób zablokowania tego patologicznego mechanizmu. W ramach weryfikacji naukowej badacze z powodzeniem wykorzystali eksperymentalne inhibitory Rac1, które wprowadzono do przedklinicznych modeli in vitro, opartych bezpośrednio na zmutowanych tkankach pobranych od pacjentek onkologicznych.
Farmakologiczne zablokowanie tego kanału informacyjnego przyniosło mierzalne rezultaty w obrębie analizowanej próby laboratoryjnej. Zespół zaobserwował wyraźne zmniejszenie rozmiaru wtórnych guzów nowotworowych oraz spadek obciążenia przerzutowego w modelach tkankowych, co biologicznie potwierdza silne powiązanie zidentyfikowanej osi z narastającą opornością komórek na standardowe procedury lecznicze.
Laboratorium badawcze działające przy Instytucie Garvana planuje obecnie dalsze, zaawansowane prace na modelach in vitro i in vivo, ponieważ na obecnym etapie nie toczą się jeszcze żadne testy kliniczne z udziałem ludzi. Strategiczne plany zespołu na nadchodzące lata obejmują:
- stworzenie dedykowanych, precyzyjnych narzędzi diagnostycznych do identyfikowania wolno dzielących się komórek na wczesnym etapie remisji,
- kontynuację prac nad badaniami właściwości inhibitorów Rac1, by w przyszłości móc wdrożyć je jako skuteczną terapię prewencyjną,
- opracowanie innowacyjnych metod ograniczania namnażania się mikroprzerzutów w narządach odległych od ogniska pierwotnego.
Kontynuacja prac nad preparatami celującymi w komórki o spowolnionym metabolizmie wyznacza ważny kierunek w onkologii eksperymentalnej. Zgromadzone przez australijskich badaczy dane dają solidne podstawy teoretyczne i przedkliniczne, które w perspektywie kolejnych lat pracy w laboratoriach mogą przełożyć się na nowe terapie, znacznie minimalizujące prawdopodobieństwo nawrotów choroby u diagnozowanych kobiet.
Źródło: Pacjenci.pl
