Dlaczego kobiety częściej chorują na toczeń? Naukowcy zidentyfikowali genetyczną przyczynę
Nowe badanie naukowe przeprowadzone przez Garvan Institute of Medical Research oraz UNSW Sydney, opublikowane na łamach The American Journal of Human Genetics, identyfikuje ponad 1000 przełączników genetycznych w komórkach układu odpornościowego, które działają odmiennie u kobiet i mężczyzn. Odkrycie to precyzyjnie wyjaśnia, dlaczego choroby autoimmunologiczne, takie jak toczeń układowy, diagnozowane są znacznie częściej u pacjentek, i stanowi naukowy przełom w kierunku spersonalizowanej medycyny precyzyjnej.
- Zaawansowana analiza pojedynczych komórek (single-cell RNA sequencing) ujawniła specyficzne dla płci warianty genetyczne (eQTLs), które całkowicie pomijały wcześniejsze, uogólnione badania
- U kobiet szlaki zapalne wykazują znacznie wyższą aktywność, co ułatwia walkę z infekcjami wirusowymi, ale niesie za sobą biologiczny koszt w postaci większej podatności na autoagresję komórkową
- Większość zidentyfikowanych różnic genetycznych znajduje się na autosomach, czyli chromosomach współdzielonych przez obie płcie, a nie, jak dotąd sądzono, wyłącznie na chromosomach płciowych X i Y
Mechanizmy genetyczne i różnice w układzie odpornościowym
Zespół badawczy przeanalizował ponad 1,25 miliona komórek krwi pochodzących od niemal 1000 uczestników australijskiego projektu badawczego OneK1K. Wykorzystanie innowacyjnej technologii sekwencjonowania RNA na poziomie pojedynczych komórek pozwoliło na zbadanie loci cech ilościowych ekspresji. Są to zlokalizowane przełączniki genetyczne, które działają jak regulatory określające, z jaką siłą dany gen jest aktywowany lub wyciszany w organizmie, a których identyfikacja była niemożliwa w zbiorczych danych z poprzednich analiz.
Wyniki badawcze jednoznacznie wykazały, że u kobiet układ odpornościowy posiada podwyższoną liczbę komórek B oraz limfocytów T regulatorowych. Całkowita aktywność genetyczna u pacjentek jest w przeważającej mierze skierowana na szlaki zapalne, co decyduje o fundamentalnych różnicach w mechanizmach reakcji immunologicznych pomiędzy obiema płciami.
– Chociaż ten wysoce reaktywny profil immunologiczny daje kobietom przewagę w walce z infekcjami wirusowymi, wiąże się to z biologicznym kompromisem: większą predyspozycją do chorób autoimmunologicznych – wyjaśnia doktor Sara Ballouz z University of New South Wales.
Z kolei komórki odpornościowe u mężczyzn wykazują wymiernie mniejszą predyspozycję do stanów zapalnych. Ich profil genetyczny koncentruje się na podstawowym utrzymaniu struktur komórkowych, naprawie oraz budowie białek, przy znacząco wyższym odsetku monocytów, pełniących rolę pierwszej linii obrony immunologicznej. Ta komórkowa odmienność powoduje, że mężczyźni są generalnie bardziej podatni na infekcje bakteryjne i wirusowe, ale wielokrotnie rzadziej zapadają na schorzenia z autoagresją.
Rola autosomów w patogenezie chorób autoimmunologicznych
Do tej pory w literaturze medycznej powszechnie zakładano, że główne różnice w funkcjonowaniu układu immunologicznego obu płci wynikają z bezpośredniego działania chromosomów płciowych X i Y. Publikacja w The American Journal of Human Genetics diametralnie rewiduje to założenie, dowodząc, że zdecydowana większość ze zidentyfikowanych ponad 1000 wariantów genetycznych znajduje się na autosomach, czyli chromosomach niebędących chromosomami płci.
Odkryte mechanizmy kontroli genetycznej na chromosomach autosomalnych mają bezpośredni i mierzalny klinicznie związek z ryzykiem wystąpienia konkretnych chorób. W ramach prac naukowcy z Garvan Institute of Medical Research szczegółowo udokumentowali następujące zależności biologiczne:
- zidentyfikowano kluczowe warianty wpływające na nadekspresję genów FCGR3A oraz ITGB2,
- procesy aktywacyjne tych genów przebiegają ze zwiększoną intensywnością wyłącznie w komórkach żeńskich,
- obie opisane struktury genetyczne stanowią udowodniony czynnik napędzający patogenezę tocznia rumieniowatego układowego.
Dzięki przeprowadzeniu analizy w najwyższej możliwej rozdzielczości zmapowano wewnątrzkomórkowe przełączniki aktywne u jednej płci, a całkowicie wyciszone u drugiej. Ustalenia te precyzyjnie tłumaczą twarde dane epidemiologiczne, wyjaśniając uwarunkowany genetycznie mechanizm odpowiedzialny za fakt, że diagnoza tocznia stawiana jest u pacjentek aż dziewięciokrotnie częściej niż ma to miejsce u mężczyzn.
Kierunki rozwoju medycyny precyzyjnej i terapii celowanych
Obecne standardy leczenia większości chorób autoimmunologicznych opierają się na uniwersalnym podejściu farmakologicznym, wykorzystującym leki immunosupresyjne o szerokim spektrum działania. Substancje te globalnie tłumią funkcjonowanie całego układu odpornościowego pacjenta bez uwzględnienia jego profilu genetycznego, co prowadzi do drastycznych skutków ubocznych. Wyniki badań australijskiego zespołu podważają kliniczną zasadność takiego, generycznego modelu leczenia.
– Mimo że wiemy o różnicach w układach odpornościowych mężczyzn i kobiet, wiele badań nadal te różnice pomija, co może ograniczać nasze zrozumienie chorób, a w konsekwencji obciążać błędem opcje leczenia – stwierdza doktor Seyhan Yazar, główny autor przeprowadzonego badania.
– Nasze ustalenia stanowią mocny dowód na to, że choroby autoimmunologiczne u kobiet i mężczyzn mogą nie być tożsame, a sposób, w jaki powinniśmy je leczyć, niekoniecznie musi być taki sam – podsumowuje badacz, kładąc nacisk na pilną potrzebę wdrożenia farmakoterapii celowanej.
Konkluzje płynące z analizy kohorty badawczej stanowią twardy, naukowy fundament dla rozwoju medycyny precyzyjnej. Zidentyfikowane mechanizmy wymuszają na środowisku naukowym uwzględnianie różnic płciowych przy planowaniu badań klinicznych i projektowaniu leków, aby w przyszłości precyzyjnie modulować określone ścieżki genetyczne, zamiast nieselektywnie wygaszać całą odpowiedź immunologiczną chorego organizmu.
Źródło: Pacjenci.pl
