Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI) - przyczyny, objawy, leczenie. Ekspert tłumaczy

Co to jest polekowe uszkodzenie wątroby (DILI)?

Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI - drug- Induced liver injury) jest to uszkodzenie wątroby spowodowane lekami, suplementami diety lub produktami ziołowymi stosowanymi w normalnych, zalecanych dawkach, przy wykluczeniu innych przyczyn uszkodzenia wątroby. 

Częstość występowania DILI waha się w granicach 1–20/100 000 mieszkańców w krajach rozwiniętych, wykazując duże zróżnicowanie geograficzne. Niestety w ostatnich latach odsetek DILI zwiększa się. Spowodowane jest to z jednej strony polipragmazją, szczególnie obserwowaną u osób starszych, jak również szeroko dostępnymi stosowanymi suplementami diety i ziołami. 

Polekowe uszkodzenia wątroby stanowią 5% przypadków ostrego zapalenia wątroby i 30–70% przypadków ostrej niewydolności wątroby, stanowiąc niekiedy realne zagrożenie dla zdrowia i życia pacjenta. 

Co powoduje polekowe uszkodzenie wątroby?

Najczęściej są to antybiotyki, które odpowiadają za 46% przypadków DILI w USA, suplementy diety, NLPZ, tuberkulostatyki, cytostatyki, leki stosowane w chorobach sercowo-naczyniowych oraz preparaty stosowane w zaburzeniach metabolicznych,  w schorzeniach neurologicznych, leki o działaniu hormonalnym i leki stosowane w terapii biologicznej.

Wyróżnia się dwa mechanizmy działania leków hepatotoksycznych:

• Bezpośredni efekt hepatotoksyczny, który zależy od przyjętej dawki leku i jest możliwy do przewidzenia. Charakteryzuje się on krótkim okresem latencji (czas od przyjęcia leku do wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby), wynoszącym zwykle od 1 do 8 tygodni (np. paracetamol). 
• Zjawisko idiosynkrazji, czyli nie do końca wyjaśniona rzadko występująca nadwrażliwość na hepatotoksyczny efekt danego leku. Tutaj okres latencji może się wahać w szerokich granicach – od 1 tygodnia do nawet 12 miesięcy! Obraz kliniczny jest różnorodny, a efekt w tym mechanizmie nie zależy od dawki leku i jest trudny do przewidzenia. Tutaj działanie hepatotoksyczne występuje jako reakcja immunologiczna bądź metaboliczna.

Potencjalne działanie hepatotoksyczne leków zależy od kilku czynników zależnych od samego leku, jak i od pacjenta oraz czynników środowiskowych.

Wśród czynników zależnych od leku wymienia się:

• dawkę jednostkową i dobową leku, niekiedy dla niektórych substancji także dawkę kumulacyjną,  
• profil farmakokinetyczny,
• ryzyko interakcji lekowych, zwłaszcza leków metabolizowanych przez cytochrom P450,
• zdolność do krzyżowych reakcji pomiędzy lekami.

Wśród czynników zależnych od pacjenta wymienia się:

• wiek,
• płeć,
• ciążę,
• otyłość,
• stopień odżywienia,  
• profil genetyczny,  
• choroby współistniejące.

Wśród czynników środowiskowych wymieniane są:

• stosowanie politerapii,
• stosowanie suplementów diety,
• palenie tytoniu,
• spożywanie alkoholu. 

Jakich objawów klinicznych możemy się spodziewać przy toksycznym, polekowym uszkodzeniu wątroby?

Wiele przypadków DILI jest bezobjawowych, a wykonanie w tym czasie badań laboratoryjnych wykazuje podwyższenie parametrów wątrobowych – Alat, Aspat, GGTP, ALP, bilirubiny. 

Jednakże część pacjentów uskarża się na uczucie rozbicia, zmęczenia, braku energii, niespecyficzne bóle nadbrzusza, uczucie dysmomfortu, uwierania w prawym podżebrzu. Niekiedy może wystąpić gorączka, wysypka, biegunka, zażółcenie powłok skórnych i twardówek.

Część DILI minie samoistnie, po odstawieniu leku. Część wymaga podawania leków hepatoprotekcyjnych i hepatoregeneracyjnych. Część przejdzie w przewlekłe uszkodzenie wątroby. Natomiast część DILI może prowadzić do ostrej niewydolności wątroby, które jest realnym zagrożeniem życia pacjenta, charakteryzujące się szybkim pogorszeniem funkcji wątroby, z towarzyszącą skazą krwotoczną i encefalopatią wątrobową.

Wyróżnia się następujące postacie DILI:

• Miąższowe - charakteryzujące się następującymi nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych: ALT ≥ 5 GGN lub gdy stosunek aktywności ALT do ALP ≥ 5;
• Cholestatyczne -  charakteryzujące się następującymi nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych: ALP ≥ 2 GGN lub gdy stosunek aktywności ALT do ALP < 2;
• Mieszane- gdy stosunek aktywności ALT do ALP waha się między 2 a 5.

Jak postępować w przypadku polekowego uszkodzenia wątroby?

Najczęściej nie ma leczenia przyczynowego komponentu DILI, jedynie w zatruciu paracetamolem stosuje się N-acetylocysteinę, a w zatruciu kwasem walproinowym lewokarnitynę. Rokowanie u chorych z DILI jest na ogół korzystne - u większości następuje regresja zmian klinicznych i laboratoryjnych po odstawieniu hepatotoksycznego leku. I tak u chorych z miąższowym uszkodzeniem wątroby, gdy ALT > 3-krotnie  powyżej normy ze stężeniem bilirubiny ponad 3 mg/dl  (10% ryzyko zgonu) należy natychmiast odstawić podejrzewany lek. U chorych bez żółtaczki i ze wzrostem ALT < 3-krotność normy można tylko zmniejszyć dawkę leku, kontynuując monitorowanie aktywności transaminaz. Dlatego wskazane jest monitorowanie pacjenta, szczególnie w zależności od nasilenia objawów klinicznych i nieprawidłowości badań laboratoryjnych, celem kwalifikacji do hospitalizacji i leczenia w warunkach szpitalnych.  

W przypadku cech ostrej niewydolności wątroby w przebiegu DILI zawsze konieczna jest hospitalizacja chorego, monitorowanie jego stanu klinicznego i ewentualna kwalifikacja do leczenia wspomaganego za pomocą plazmaferezy czy dializ albuminowych oraz w niektórych przypadkach kwalifikacja do transplantacji wątroby.

Do leków i suplementów diety wykorzystywanych w leczeniu polekowych uszkodzeń wątroby należą m.in. asparaginian ornityny np. Hepa-Merz, Timonacicum (Heparegen), Sylibinina, Sylimaryna (Legalon, Sylimarol), pochodne flawonowe otrzymane z ostropestu plamistego, fosfolipidy (Essentiale forte, Esseliv), złożone preparaty ziołowe(*Rapacholin, LIV 52) czy UDCA – kwas ursodeoksycholowy. Zastosowanie tego typu leków również  zawsze należy skonsultować z lekarzem.

Z Joanną Kamińską rozmawiał dr med. Paweł Rajewski, prof. WSNoZ, MBA, specjalista chorób wewnętrznych; specjalista chorób zakaźnych, hepatolog; specjalista transplantologii klinicznej; Konsultant wojewódzki w dziedzinie chorób zakaźnych dla województwa kujawsko-pomorskiego; Kierownik Oddziału Internistyczno-Zakaźnego Wojewódzkiego Szpitala Obserwacyjno-Zakaźnego w Bydgoszczy; Rektor Wyższej Szkoły Nauk o Zdrowiu.