Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI) - przyczyny, objawy, leczenie. Ekspert tłumaczy

Co to jest polekowe uszkodzenie wątroby (DILI)?

Polekowe uszkodzenie wątroby (DILI - drug- Induced liver injury) jest to uszkodzenie wątroby spowodowane lekami, suplementami diety lub produktami ziołowymi stosowanymi w normalnych, zalecanych dawkach, przy wykluczeniu innych przyczyn uszkodzenia wątroby. 

Częstość występowania DILI waha się w granicach 1–20/100 000 mieszkańców w krajach rozwiniętych, wykazując duże zróżnicowanie geograficzne. Niestety w ostatnich latach odsetek DILI zwiększa się. Spowodowane jest to z jednej strony polipragmazją, szczególnie obserwowaną u osób starszych, jak również szeroko dostępnymi stosowanymi suplementami diety i ziołami. 

Polekowe uszkodzenia wątroby stanowią 5% przypadków ostrego zapalenia wątroby i 30–70% przypadków ostrej niewydolności wątroby, stanowiąc niekiedy realne zagrożenie dla zdrowia i życia pacjenta. 

Alarm! Poznaj 6 sygnałów ostrzegawczych wysyłanych przez Twoją wątrobę Czytaj dalej Ból wątroby. Czy to realna dolegliwość, czy wymysł? Czytaj dalej

Co powoduje polekowe uszkodzenie wątroby?

Najczęściej są to antybiotyki, które odpowiadają za 46% przypadków DILI w USA, suplementy diety, NLPZ, tuberkulostatyki, cytostatyki, leki stosowane w chorobach sercowo-naczyniowych oraz preparaty stosowane w zaburzeniach metabolicznych,  w schorzeniach neurologicznych, leki o działaniu hormonalnym i leki stosowane w terapii biologicznej.

Wyróżnia się dwa mechanizmy działania leków hepatotoksycznych:

• Bezpośredni efekt hepatotoksyczny, który zależy od przyjętej dawki leku i jest możliwy do przewidzenia. Charakteryzuje się on krótkim okresem latencji (czas od przyjęcia leku do wystąpienia objawów uszkodzenia wątroby), wynoszącym zwykle od 1 do 8 tygodni (np. paracetamol). 
• Zjawisko idiosynkrazji, czyli nie do końca wyjaśniona rzadko występująca nadwrażliwość na hepatotoksyczny efekt danego leku. Tutaj okres latencji może się wahać w szerokich granicach – od 1 tygodnia do nawet 12 miesięcy! Obraz kliniczny jest różnorodny, a efekt w tym mechanizmie nie zależy od dawki leku i jest trudny do przewidzenia. Tutaj działanie hepatotoksyczne występuje jako reakcja immunologiczna bądź metaboliczna.

Potencjalne działanie hepatotoksyczne leków zależy od kilku czynników zależnych od samego leku, jak i od pacjenta oraz czynników środowiskowych.

Wśród czynników zależnych od leku wymienia się:

• dawkę jednostkową i dobową leku, niekiedy dla niektórych substancji także dawkę kumulacyjną,  
• profil farmakokinetyczny,
• ryzyko interakcji lekowych, zwłaszcza leków metabolizowanych przez cytochrom P450,
• zdolność do krzyżowych reakcji pomiędzy lekami.

Wśród czynników zależnych od pacjenta wymienia się:

• wiek,
• płeć,
• ciążę,
• otyłość,
• stopień odżywienia,  
• profil genetyczny,  
• choroby współistniejące.

Wśród czynników środowiskowych wymieniane są:

• stosowanie politerapii,
• stosowanie suplementów diety,
• palenie tytoniu,
• spożywanie alkoholu. 

Jakich objawów klinicznych możemy się spodziewać przy toksycznym, polekowym uszkodzeniu wątroby?

Wiele przypadków DILI jest bezobjawowych, a wykonanie w tym czasie badań laboratoryjnych wykazuje podwyższenie parametrów wątrobowych – Alat, Aspat, GGTP, ALP, bilirubiny. 

Jednakże część pacjentów uskarża się na uczucie rozbicia, zmęczenia, braku energii, niespecyficzne bóle nadbrzusza, uczucie dysmomfortu, uwierania w prawym podżebrzu. Niekiedy może wystąpić gorączka, wysypka, biegunka, zażółcenie powłok skórnych i twardówek.

Część DILI minie samoistnie, po odstawieniu leku. Część wymaga podawania leków hepatoprotekcyjnych i hepatoregeneracyjnych. Część przejdzie w przewlekłe uszkodzenie wątroby. Natomiast część DILI może prowadzić do ostrej niewydolności wątroby, które jest realnym zagrożeniem życia pacjenta, charakteryzujące się szybkim pogorszeniem funkcji wątroby, z towarzyszącą skazą krwotoczną i encefalopatią wątrobową.

Wyróżnia się następujące postacie DILI:

• Miąższowe - charakteryzujące się następującymi nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych: ALT ≥ 5 GGN lub gdy stosunek aktywności ALT do ALP ≥ 5;
• Cholestatyczne -  charakteryzujące się następującymi nieprawidłowościami w badaniach laboratoryjnych: ALP ≥ 2 GGN lub gdy stosunek aktywności ALT do ALP < 2;
• Mieszane- gdy stosunek aktywności ALT do ALP waha się między 2 a 5.

Jak postępować w przypadku polekowego uszkodzenia wątroby?

Najczęściej nie ma leczenia przyczynowego komponentu DILI, jedynie w zatruciu paracetamolem stosuje się N-acetylocysteinę, a w zatruciu kwasem walproinowym lewokarnitynę. Rokowanie u chorych z DILI jest na ogół korzystne - u większości następuje regresja zmian klinicznych i laboratoryjnych po odstawieniu hepatotoksycznego leku. I tak u chorych z miąższowym uszkodzeniem wątroby, gdy ALT > 3-krotnie  powyżej normy ze stężeniem bilirubiny ponad 3 mg/dl  (10% ryzyko zgonu) należy natychmiast odstawić podejrzewany lek. U chorych bez żółtaczki i ze wzrostem ALT < 3-krotność normy można tylko zmniejszyć dawkę leku, kontynuując monitorowanie aktywności transaminaz. Dlatego wskazane jest monitorowanie pacjenta, szczególnie w zależności od nasilenia objawów klinicznych i nieprawidłowości badań laboratoryjnych, celem kwalifikacji do hospitalizacji i leczenia w warunkach szpitalnych.  

W przypadku cech ostrej niewydolności wątroby w przebiegu DILI zawsze konieczna jest hospitalizacja chorego, monitorowanie jego stanu klinicznego i ewentualna kwalifikacja do leczenia wspomaganego za pomocą plazmaferezy czy dializ albuminowych oraz w niektórych przypadkach kwalifikacja do transplantacji wątroby.

Do leków i suplementów diety wykorzystywanych w leczeniu polekowych uszkodzeń wątroby należą m.in. asparaginian ornityny np. Hepa-Merz, Timonacicum (Heparegen), Sylibinina, Sylimaryna (Legalon, Sylimarol), pochodne flawonowe otrzymane z ostropestu plamistego, fosfolipidy (Essentiale forte, Esseliv), złożone preparaty ziołowe(*Rapacholin, LIV 52) czy UDCA – kwas ursodeoksycholowy. Zastosowanie tego typu leków również  zawsze należy skonsultować z lekarzem.

Z Joanną Kamińską rozmawiał dr med. Paweł Rajewski, prof. WSNoZ, MBA, specjalista chorób wewnętrznych; specjalista chorób zakaźnych, hepatolog; specjalista transplantologii klinicznej; Konsultant wojewódzki w dziedzinie chorób zakaźnych dla województwa kujawsko-pomorskiego; Kierownik Oddziału Internistyczno-Zakaźnego Wojewódzkiego Szpitala Obserwacyjno-Zakaźnego w Bydgoszczy; Rektor Wyższej Szkoły Nauk o Zdrowiu.